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新版《药品注册管理办法》及《药品生产监督管理办法》亮点解析
发布时间:2020年04月23日 浏览次数:1405 分享至:

文章来源 | 资本市场法律周报




2020年3月30日,市场监督管理总局以总局27号令公布《药品注册管理办法》(“新注册办法”),又以28号令公布《药品生产监督管理办法》(“新生产办法”)。两部规章均将于2020年7月1日起正式施行,在提高药品注册、生产效率,强化药品质量安全风险控制,规范和加强药品监管,保障药品安全、有效和质量可控等方面提供了更为有力的保障。就这两部规章主要的具有亮点的修订情况,我们与原有规定进行了对照梳理和分析,详情如下,供相关人士参考。





 
一、
新注册办法的修订情况               
 
《药品注册管理办法》上一次修订是在2007年(“原注册办法”),如今时隔13年再次进行调整,可谓大刀阔斧。新注册办法在结构及内容等方面都有非常大的变动,主要表现在以下几个方面:

 

(一)
科学设置药品注册流程

新注册办法对药品注册流程部分步骤进行了调整,比如原注册办法规定新药临床试验由申请人向省级药监部门报送资料,省级药监部门进行形式审查、现场核查后送交国家药品审评中心(“CDE”)进行技术审评,新注册办法的规定改为申请人直接向CDE提出药物临床试验申请;原注册办法规定申请人只能在药品注册申请受理后进行药品注册检验,新注册办法的规定改为申请人可以在药品注册申请受理前提出药品注册检验,未提出药品注册检验的,由CDE在受理后四十日内启动,该等调整使得申请人可以根据产品研发的实际进展,科学合理地设置、优化注册流程,缩短上市注册审评审批总时限,提高药品注册效率。新注册办法设置的药品注册流程示意图如下:

2.jpg
(二)
明确药品注册时限

1.各项流程时限明确
新注册办法对每一具体流程的时限在第十二章中进行了规定,各步骤最长所需花费的时间明确清晰,具体如下:

事项

具体内容

新注册办法时限(工作日)

受理

形式审查

5

审评

药物临床试验

药物临床试验申请

60

药物临床试验期间补充申请

60

药品上市许可

药品上市许可申请(原注册办法新药生产申请)

200

优先审评审批程序

130

临床急需境外已上市罕见病用药

70

单独申报仿制境内已上市化学原料药(原注册办法对已上市药品改变剂型和仿制药申请)

200

审批类变更的补充申请

审批类变更的补充申请(原注册办法需要进行技术审评的补充申请)

60

补充申请合并申报事项

80

涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验

200

药品通用名称

30

非处方药适宜性

30

核查

启动核查

受理后40日内

完成药品注册生产现场核查

审评时限届满40日前

检验

样品检验

60

样品检验和标准复核同时进行

90

药品注册检验过程中补充资料

30

完成药品注册检验相关工作

审评时限届满40日前

再注册

药品再注册

120

审批

行政审批决定

20

送达

颁发、送达有关行政许可证件

审批之日起10日内

 

2.创设药物临床试验默示许可制度

原注册办法第三十条规定,“药物的临床试验(包括生物等效性试验),必须经过国家食品药品监督管理局批准”。与此不同的是,新注册办法沿袭了国家药品监督管理局于2018年11月发布的《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》及于2019年12月1日起生效的《中华人民共和国药品管理法》中关于药物临床试验默示许可的规定,吸纳了药品临床试验默示许可这一改革措施。
新注册办法第二十三条规定,“对药物临床试验申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展,并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果;逾期未通知的,视为同意,申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。”此外,第二十九条规定,对于药物临床试验期间的补充申请,亦适用默示许可制度。默示许可制度有利于加快药物临床试验审评速度,提高企业进行新药研发创制的积极性,在药品监督管理部门未主动行使药品临床试验申请相关监管职能的情况下,药品注册流程亦能够继续进行。

 

(三)
创新药品注册管理方式

1.分类管理药品注册
原注册办法以附件的形式对中药和天然药物、化学药品、生物制品等类别的药品如何进行申报进行详细说明;而新注册办法明确规定了药品的基本分类,每一类药品的细化分类和相应的申报资料要求则由国家药品监督管理局根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要组织制定并向社会公布。新注册办法中规定的药品分类情况具体如下:

中药

中药创新药

中药改良型新药

古代经典名方中药复方制剂

同名同方药

化学药

化学药创新药

化学药改良型新药

仿制药

生物制品

生物制品创新药

生物制品改良型新药

已上市生物制品(含生物类似药)

 

2.简化药品上市许可路径

新注册办法明确了三种申请药品上市许可的路径,其中一种为完整版药品上市许可路径,另两种为简化版药品上市许可路径。

完整版路径规定了完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究,确定质量标准,完成商业规模生产工艺验证后完整的申报路径,该等路径亦保留了原注册办法中的流程。

简化版路径适用于两种不同的情形,具体情况如下表总结:

适用情形

药品上市许可路径

(1) 仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形;并

(2) 经申请人评估,认为无需或者不能开展药物临床试验,符合豁免药物临床试验条件的

无需或者不能开展药物临床试验,符合豁免药物临床试验条件的,可以直接提出药品上市许可申请

(1) 境内已有相同活性成分、适应症(或者功能主治)、剂型、规格的非处方药上市的药品;或

(2) 经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型或者规格,但不改变适应症(或者功能主治)、给药剂量以及给药途径的药品;或

(3) 使用国家药品监督管理局确定的非处方药的活性成份组成的新的复方制剂

不涉及开展药物临床试验的非处方药,可以直接提出非处方药上市许可申请

 

3.新创原辅包关联审评审批制度

根据《药品管理法》(2019修订)规定,“国务院药品监督管理部门在审批药品时,对化学原料药一并审评审批,对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评,对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准”。原辅包登记人应当按照《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》的要求,在原辅包登记平台进行登记,药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联。
新注册办法沿袭了上述规定,取消了化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的单独审评审批事项,改为在审批药品制剂注册申请时一并审评。关联审评审批制度在减少审批事项、提高审评审批效率的同时,更加突出药品制剂持有人对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的管理责任和主体地位。
4.新创药品上市后变更的分类管理制度
新注册办法对药品上市后的变更,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度,实行分类管理,其中中等程度变更由省级药品监督管理部门实施备案管理,微小程度变更实施企业年度报告管理,即分为审批类变更、备案类变更及报告类变更,具体如下:

药品上市后变更
情形
要求

审批类变更

药品生产过程中的重大变更

以补充申请方式申报,经批准后实施

药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更

持有人转让药品上市许可

备案类变更

药品生产过程中的中等变更

在变更实施前,报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案

药品包装标签内容的变更

药品分包装

报告类变更

药品生产过程中的微小变更

在年度报告中报告

 

(四)
其他修改亮点

1.生物等效性试验由批准改为备案制度

原注册办法第三十条规定,“药物的临床试验(包括生物等效性试验),必须经过国家食品药品监督管理局批准”。新注册办法对于生物等效性试验由原来的许可制度改为备案制度,其二十四条规定,“申请人拟开展生物等效性试验的,应当按照要求在药品审评中心网站完成生物等效性试验备案后,按照备案的方案开展相关研究工作。”

2.药品注册现场核查制度

原注册办法规定,对临床试验情况及有关原始资料必须进行现场核查;新注册办法优化了药品注册现场核查模式,不再实施“逢审必查”的核查模式:对于药品注册研制现场核查,根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等,基于风险决定是否开展;对于药品注册生产现场核查,根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素,基于风险决定是否启动,比如创新药、改良型新药以及生物制品应当开展现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查,仿制药基于风险决定是否进行现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。

此外,新注册办法加强了药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查的衔接,需要上市前药品生产质量管理规范检查的,由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(“核查中心”)协调相关省级药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施,加快了药品上市进程,与药品上市后监管进行有机衔接。

关于药品生产的现场核查制度可进一步参见下文中关于《药品生产办法》修订的相关评析。

3.加快上市注册程序制度

(1)原注册办法对于加快上市注册程序仅规定了在药品注册过程中的“特殊审批程序”,适用情形相对较少,具体如下:

程序

阶段

情形

政策支持

加快时限

特殊审批程序

药品注册过程中

未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂,新发现的药材及其制剂

药品注册申请受理后可以补充新的技术资料

新药临床试验技术审评工作时间80

未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品

新药生产技术审评工作时间120

治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药

药品检验所应当优先安排样品检验和药品标准复核

收到补充资料后,技术审评时间不得超过原规定时间的1/4

治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药

 

(2)新注册办法对于加快上市注册程序的规定了多个阶段的多种情形,并针对不同的情形,制定了不同的政策支持及优先审评审批程序,具体如下:

程序

阶段

情形

政策支持

加快时限

突破性治疗药物程序

药物临床试验期间

用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病,且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等

可以在药物临床试验的关键阶段向CDE提出沟通交流申请,CDE安排审评人员进行沟通交流

可以申请适用优先审评审批程序

可以将阶段性研究资料提交CDECDE对下一步研究方案提出意见或者建议,并反馈给申请人

附条件批准程序

药物临床试验期间

治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品,药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的

CDE沟通交流确认附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等,提出药品上市许可申请

可以申请适用优先审评审批程序

公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的

可以上市后继续完成研究工作

应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗,经评估获益大于风险的

优先审评审批程序

药品上市许可申请时

临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药

需要核查、检验和核准药品通用名称的,予以优先安排

药品上市许可申请的审评时限为130

符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格

疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗

经沟通交流确认后,可以补充提交技术资料

临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品,审评时限为70

纳入突破性治疗药物程序的药品

符合附条件批准的药品

特别审批程序

在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后

突发公共卫生事件应急所需防治药品

国家药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则,组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作

组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作

 
二、
新生产办法的修订情况

  

《药品生产监督管理办法》于2003年首次发布并实施(“原生产办法”),上一次修订在2004年,如今时隔16年再次进行修订,新生产办法存在多处实质性的调整,具体如下:

 

(一)
简化药品生产许可流程

新生产办法对药品生产许可流程进行了调整简化,例如原生产办法规定药品委托生产需要由委托双方所在地省级药品监管部门受理和审批,其对于药品委托生产实行审批管理的规定被新生产办法所删除,新生产办法全面实施药品上市许可持有人制度,药品上市许可持有人既可以自行生产,也可以委托药品生产企业生产,药品委托生产由此成为新生产办法下的常规性安排;原生产办法规定新开办药品生产企业、新建药品生产车间或者新增生产剂型的,应当取得GMP认证,新生产办法明确取消药品GMP认证发证,不再受理GMP认证申请,而是改为由药品监管部门在药品上市前进行GMP符合性检查,并在药品上市后随时对GMP执行情况进行检查,对企业持续符合GMP标准提出了更高的要求。新生产办法设置的药品生产许可流程示意图如下:

3.jpg

(二)
全面落实药品上市许可持有人制度

新生产办法明确药品上市许可持有人(“持有人”)不论是自行还是委托生产药品,均应当按照规定取得《药品生产许可证》,同时还明确制剂、原料药、中药饮片生产应当取得《药品生产许可证》。 

(三)
取消药品GMP认证,加强GMP检查

新生产办法明确取消药品GMP认证,要求将药品生产质量管理规范作为生产监管工作中的标准,取消GMP认证证书后,上市前GMP检查与药品注册及生产环节的现场核查有效衔接,具体如下:

(1)生产药品需要进行药品注册现场核查的,国家药品监督管理局药品审评中心通知核查中心,告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人。核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门,同步开展药品注册现场核查和上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。

(2)拟生产药品不需要进行药品注册现场核查的,国家药品监督管理局药品审评中心告知生产场地所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人,相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。

 

(四)
明确监管事权划分

新生产办法明确了国家和省级药品监管部门的事权划分,以及国家药监局核查中心、信息中心等审评、检验、核查、监测与评价专业技术机构的具体事权和责任,具体如下:

(1)国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作,对省、自治区、直辖市药品监督管理部门的药品生产监督管理工作进行监督和指导。

(2)省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管理,承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。

(3)核查中心组织制定药品检查技术规范和文件,承担境外检查以及组织疫苗巡查等,分析评估检查发现风险、作出检查结论并提出处置建议,负责各省、自治区、直辖市药品检查机构质量管理体系的指导和评估。

(4)国家药品监督管理局信息中心负责药品追溯协同服务平台、药品安全信用档案建设和管理,对药品生产场地进行统一编码。

 

(五)
规定年度报告相关要求

新生产办法规定了省局应当督促药品上市许可持有人建立年度报告制度,按照规定报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况,可以通过信息化手段及时汇总到药品品种档案中,并且进一步明确年度报告是制定药品检查计划的重要依据。

 

(六)
明确短缺药品报告相关机制

新生产办法新增了短缺药品报告相关机制。列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品,药品上市许可持有人停止生产的,应当在计划停产实施六个月前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告;发生非预期停产的,在三日内报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。必要时,向国家药品监督管理局报告。药品监督管理部门接到报告后,应当及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位。

 

(七)
提出场地主文件概念

新生产办法提出场地主文件的概念,明确场地主文件属于药品生产企业质量管理文件体系的一部分,文件内容基本等同于许可申请材料的内容项目,但应当增量包含近阶段的更新内容。从事药品生产活动的,应当按照有关要求提交并持续更新场地主文件,对质量体系运行过程中存在的缺陷进行风险评估和持续改进,保证药品生产全过程符合法定要求。国家药品监督管理局信息中心对取得药品生产场地的场地进行统一编码。经关联审评审批过的原料药、辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产场地一并赋予统一编码。

 

(八)
提出告诫信概念

新生产办法提出告诫信概念,药品监督管理部门在药品监督管理活动中,发现持有人或者药品生产企业违反《药品管理法》及其实施法规和其他质量管理规范行为,以及药品存在质量风险的情形,依规定发出的信函。告诫信应当列举存在缺陷或问题并依规定公开。持有人或者药品生产企业